近日，我院蒋光彬副教授、及方华副教授课题组在铜催化C-H键官能团化研究领域取得重要研究进展，研究成果以题目为：Copper-Catalyzed Divergent C-H Functionalization Reaction of Quinoxalin-2(1H)-ones and Alkynes Controlled by N1-substituents for the Synthesis of (Z)-enaminones and Furo[2,3-b]quinoxalines的论文被有机化学领域国际知名期刊《Organic Letters》录用（IF= 6.005）并正式发表。该项研究得到国家自然科学基金及广西自然科学基金等多个项目的资助，我院硕士研究生杨光为论文的第一作者，桂林理工大学为唯一通讯单位，蒋光彬副教授和及方华副教授为论文的共同通讯作者。
图1 铜催化喹喔啉酮C3-H官能团化反应的研究背景
基于C-H键官能团化实现生物活性分子的结构修饰是医药化工领域的重要研究课题，对先导化合物的发现具有极大的促进作用。喹喔啉酮衍生物是一类重要的氮杂环化合物，不仅展现出广泛的生物活性（如抗菌、抗炎、抗肿瘤等），而且是合成酰胺、四氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮等重要化工产品的前体化合物。目前，喹喔啉酮制备的经典制备方法是基于邻苯二胺与羧酸酯的缩合反应，该方法构建的喹喔啉酮衍生物往往伴随着很多副反应的发生，并且选择性差、产率低，如果能实现喹喔啉酮骨架的直接C-H官能团化，将极大的丰富喹喔啉酮衍生物制备方法。基于这样的研究背景，近几十年来，过渡金属催化喹喔啉酮C3-H的官能团化反应备受青睐，其中铜催化喹喔啉酮的C3-H官能团化反应取得了很大的研究进展（图1），如：C3-H的烷基化、烯基化及胺化等反应相继被实现。但喹喔啉酮与炔烃的偶联反应却鲜有报道，基于此来实现呋喃并[2,3-b]喹喔啉和(Z)-烯胺酮的构建是非常有挑战的工作。
通过一系列的探索研究，该课题组通过调控喹喔啉N1上的取代基，选择性的实现了喹喔啉酮与炔烃的偶联反应，高效的构建了一系列呋喃并[2,3-b]喹喔啉和(Z)-烯胺酮衍生物（如图2所示）。当R1 = H时实现的是环化产物的构象，当R1为非氢取代时得到的是顺式烯胺酮衍生物，反应具有条件温和、先择性单一和底物普适性广等优点。
图2 铜催化喹喔啉酮与炔烃的选择性偶联反应
通过底物探索我们发现无论是吸电子取代基、给电子取代基、卤素或者杂环都能兼容反应体系，高收率的制得目标产物（详情见Org. Lett. 2022, 24, 1859−1864）。此外，该课题组挑选了部分结构新颖的产物进行了抗菌抗肿瘤活性筛选，值得高兴的是，课题组发现部分化合物展现出了优良的抗肿瘤活性（如图3所示），如化合物3h好3i等对肺癌细胞的IC50要优于阳性对照5-氟尿嘧啶。最后，通过中间体捕获、自由基抑制实验等实验手段探索了反应机制，课题组认为反应经历了自由基的历程，机理如图4所示。
图3 抗肿瘤活性结果
图4 反应可能的反应机理
全文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c00454
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